Wie die Maus zum Modellorganismus in der Forschung wurde

Warum die Maus?
Mit etwas über 1,5 Mio. gezüchteter oder eingeführter  Versuchstiere (Tierversuchsstatistik des Bundes 2017) ist auch in der Schweiz die Maus (mus musculus) das häufigste Labortier in Biologie- und Medizinforschung (89,8% aller Versuchstiere). Davon werden jedoch nur etwa ein Drittel bis die Hälfte tatsächlich in Versuchen eingesetzt; überzählige (falsches Geschlecht) oder solche, die den erforderlichen Kriterien nicht entsprechen, werden getötet. Während die Gesamtzahl der Versuchstiere in den letzten Jahren leicht rückläufig war, so ist der Anteil der Mäuse gestiegen.
Doch warum ist die Maus das häufigste Versuchstier? Was macht sie so besonders geeignet? Und wie ist es überhaupt dazu gekommen?
Gründe, die für die Maus als Versuchstier sprechen sind ihre geringe Grösse, der beschränkte Platzbedarf und ihre Genügsamkeit hinsichtlich des Futters. Sie ist ein Säugetier, sie reproduziert sich häufig und schnell (die Tragzeit beträgt 3 Wochen), sie hat eine gute Wurfgrösse und ist für viele derselben Krankheiten anfällig wie der Mensch. Die genetische Übereinstimmung der Maus mit dem Menschen liegt bei ≈ 95%.

Der Gründungsmythos
Bereits im 18. Jahrhundert wurden Farbmäuse von Liebhabern ingezüchtet um so Variabilität auszuschalten und seltene Farbschläge zu erhalten.
Die Geschichte der Labormaus hat ihren Ursprung in den Vereinigten Staaten. Der Legende nach soll der spätere Genetiker und Krebsforscher C. C. Little bei einer seiner ersten Genetik-Veranstaltungen an der Universität Harvard von seinem damaligen Professor W. E. Castle eine Maus „zugeschlittert“ bekommen haben mit dem Auftrag, alles über sie herauszufinden, was zu einer lebenslangen Faszination führen sollte. Als Amateur-Hundezüchter entschloss sich Little dann 1909 dazu, ingezüchtete Stämme zu entwickeln. Im Rahmen seines Doktoranden-Studiums am Harvard Bussey Institute von 1910-1914 untersuchte er die Mendelsche Vererbungslehre anhand von Farbmäusen, was zu dieser Zeit ein Novum darstellte. Die meisten Genetiker betrieben ihre Untersuchungen und Beobachtungen an der Drosophila, da diese Gattung der Taufliegen aufgrund der den Mäusen gegenüber viel weniger aufwändigen Haltung für genetische Forschungen als geeigneter angesehen wurde. Andererseits sind Säugetiere jedoch ein viel besseres Model für das Verständnis der Herausbildung von physiologischen Effekten als Ausdruck Mendelscher Faktoren.
1914 gelangt Little zur Überzeugung, dass auch multifaktorielle Vererbung sich mit den Mendelschen Regeln erklären lässt. Er stellte fest, dass seine verdünnten, braunen non-agouti Farbmäuse (dba) besonders häufig Brustkrebs zu entwickeln schienen. Etwa zur gleichen Zeit publizierten eine Mausliebhaberin und ein Medizinforscher unabhängig von ihm einen Artikel mit der Beobachtung, dass gewisse Mausstämme öfter an Krebs zu erkranken schienen als andere.
Dann kommt – wie so oft bei wissenschaftlichen Fortschritten – der Zufall ins Spiel. Little fällt durch sein Doktorexamen und um die Zeit zu überbrücken wird er Forschungsassistent bei E. E. Tyzzer. Tyzzer arbeitet für die Harvard Cancer Commission und macht Versuche mit der Verpflanzung von gewissen Tumoren bei Tieren, um das Tumorwachstum zu studieren. Little nimmt seine Mauskolonien mit. Über die nächsten Jahre entwickelt er die Idee, dass Krebs durch Faktoren, welche die Zellteilung anregen, limitieren und lenken, entsteht. Um die Vererbbarkeit der Mendelschen Faktoren zu untersuchen bedarf es grosser, gleichförmiger Mauspopulationen. Schon 1915 gab es Kritik an Littles Vorgehensweise: bei Menschen seien enge Verwandschaftsverhältnisse in der Regel selten, daher sei die erbliche Komponente vernachlässigbar. Maud Slye verurteilte die Künstlichkeit von Littles Versuchsanordnung. Sie untersuchte zwar auch die erbliche Komponente von Krebs, aber bei „natürlichen“ (nicht durch Inzucht hergestellten) Populationen und sie verwendete traditionelle Methoden: Beobachtung, führen von Tagebüchern für jede Maus, Stammbaumstudien, pathologische Untersuchung nach dem Tod. Der Nachteil ihrer Methode war die fehlende statistische Untermauerung, dafür rückte sie aber die Wichtigkeit vom Führen von minutiösen Aufzeichnungen im klinischen Alltag, wie bei den Humanmedizinern üblich, in den Blickpunkt. Abgesehen von Littles Forschungen handelten die meisten bis 1925 verfassten Mausartikel nicht von ingezüchteten Mäusen.
1918 akzeptiert Little eine Stellung an der Station for Experimental Evolution (SEE) in Cold Spring Harbor, New York. Er bezieht auch menschliche Stammbäume in seine Recherchen mit ein. Hier kommt er dann auch ab von seinem rein genetischen Ansatz und beginnt, Humanmediziner an Bord zu holen, indem er die Fruchtbarkeit des gegenseitigen Austausches betont.

Die Maus und der Krebs
In den Mittzwanziger Jahren beklagten sich immer mehr Forscher über die ungenügende Verfügbarkeit von adäquatem pflanzlichen und tierischen Forschungsmaterial. Das National Research Council (nationaler Forschungsrat) berief ein Komitee für experimentelle Pflanzen und Tiere (CEAP) ein, und lud auch Little ein, um an einer Lösung des Problems mitzuarbeiten. Bis anhin wurden die Pflanzen und Tiere üblicherweise entsorgt, sobald ein Forscher sein Projekt beendet hatte. Es wurde vorgeschlagen, ein zentrales, nationales „lebendiges Archiv“ (repository) ins Leben zu rufen, wie es schon eins für Bakterien gab. Die Idee wurde allgemein mit Zustimmung aufgenommen, allerdings fragten sich einige Forscher, wer denn die Entscheidung treffen würde, welche Stämme als „erhaltenswert“ angesehen würden, da die Anzahl ja begrenzt werden musste. (Andere Ideen waren Kooperationen zwischen verschiedenen Laboren oder Entlöhnung von Forschern, die sich bereit erklärten, einen Stamm zu erhalten). Obwohl für Humanmediziner und die Bevölkerung die Notwendigkeit nicht so offensichtlich war, kam Little (wieder) der Zufall zu Hilfe. War 1900 Krebs noch die neunthäufigste Todesursache gewesen, so rangierte er 1930 in den Regierungsstatistiken bereits an zweiter Stelle nach den Herzleiden. Krebs wurde zum Schreckgespenst der amerikanischen Gesellschaft und generierte viel Aufmerksamkeit. Dies zog reiche Industrielle und Philantropen aus der obersten Gesellschaftsschicht an, die nach einem noblen Zweck suchten, den sie unterstützen konnten. 1926 gelang es Little drei Sponsoren aus der Auto- und Motorenindustrie für die Errichtung eines solchen Labors zu gewinnen, unter ihnen Roscoe B. Jackson. Roscoe starb, aber seine Witwe sicherte Little ihre finanzielle Unterstützung zu unter der Bedingung, dass das Labor zu Ehren von Roscoe benannt wurde. So wurde am 7. Oktober 1929 das Roscoe B. Jackson Memorial Laboratory of Cancer Work in Bar Harbor, Maine, eröffnet, welches Platz für 25’000 Mäuse bot. Es war eigentlich als Forschungslabor konzipiert. Am 27. Oktober 1929 erfolgte der grosse Börsencrash und Little verlor einen Grossteil der Sponsorengelder. Um Einkommen zu generieren fing er an, Mäuse für den Forscher-Markt zu züchten. Die Bezeichnung JAX leitet sich von der Telegramm-Adresse des Labors ab. Mäuse kosteten zu dieser Zeit 10 Cent plus Versandgebühren. Little wurde das Opfer seines eigenen Erfolgs und bald war JAX eine reine Produktionsstätte von Mäusen mit kaum noch eigenen Forschungsprojekten.
Zwischen 1932 und 1939 verzeichnete das Labor 27 neue Mutationen und verschickte über 170’000 Mäuse an andere Forschungseinrichtungen. Zugleich arbeitete Little am Image der Maus um sie von einem unwillkommenen Schädling in einen Soldaten im Kampf gegen den Krebs zu transformieren. Das Leiden und der Tod der Mäuse waren dabei ein kleiner Preis gegen den Nutzen für die Menschheit. Die Konzentration an einem Ort begünstigte auch die Standardisation.

Die standardisierte Maus  als „Grundstoff“ für die Forschung
1937 markierte einen Wendepunkt: der Kongress verabschiedete die National Cancer Institute Act (NCI) und Little schlug seine Inzucht-Mäuse als die Lösung für ein experimentelles Forschungslabor vor und von da an war die Labormaus unentwirrbar mit der Krebsforschung verknüpft. Rhetorisch verglich er seine ingezüchteten Mäuse mit reinen chemischen Stoffen, wie sie auch Voraussetzung für chemische Experimente seien. Auch die Kriegsmetapher wurde wieder aufgegriffen, diesmal in den Medien: dem Krebs wurde der Kampf angesagt und die beste Waffe im Arsenal der Forscher war die Labormaus. Die Maus wurde als akzeptabler Stellvertreter des Menschen gesehen. Bei der Verteilung ihrer Forschungsgelder legte das NCI auch Wert auf standardisiertes Forschungsmaterial und Aufgrund dieser Zusammenarbeit verdoppelte das JAX seine Produktion auf 110’000 Mäuse im Jahr.
Es gab aber auch kritische Stimmen; einer der Hauptkritik-Punkte war, dass sich die Regierung zu sehr darauf konzentrieren würde, nach den Ursachen von Krebs zu forschen, und zu wenig tun würde, um denen zu helfen, die bereits an Krebs erkrankt waren.
Die Bedeutung des JAX Labors wurde auf spektakuläre Weise untermauert, als die Laborgebäude im grossen Bar Harbor Feuer von 1947 niederbrannten und die meisten der 90’000 Mäuse getötet wurden, ausser ein paar hundert, welche in einem Isolationsraum auf ihren Versand warteten. Sofort offerierten mehrere Labore den JAX Mitarbeitern und ihren Mäusen Unterkunft und Arbeitsplätze in ihren Einrichtungen. Das American Cancer Institute und das National Institute stellten Little Mittel zur Verfügung, um sein Labor wieder aufzubauen. Ausserdem sandten landesweit Forscher aus der Biologie und Medizin unaufgefordert Zuchtpaare von Mäusen, welche sie von JAX bezogen hatten, an Little zurück. Little fand dafür auch gleich eine religiöse Analogie: „das Brot, welches wir vor vielen Jahren ins Wasser geworfen haben, kehrt nun zu uns zurück.“ (Prediger 11.1: Lass dein Brot über das Wasser fahren; denn du wirst es finden nach langer Zeit.)
So wurde die Maus zum Standard-Labortier in der Krebsforschung und darüber hinaus zum Standard-Labortier schlechthin.

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